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2012年欧肝指南新亮点
[ 来源:  作者:  点击数:  更新时间:2012-08-24 ]  【字体: 字体颜色
2012年欧肝指南新亮点
2012新版欧肝慢性乙型肝炎指南,是在2009版指南基础上进行的更新,介绍了HBV的分布变化,乙肝的发病率(纵向研究未治疗CHB患者5年累计肝硬化发病率为8%-20%,代偿性肝硬化未治疗患者5年累计约20%发展为失代偿肝硬化,失代偿肝硬化患者未经治疗5年存活率为14-35%。每年约2-5%的乙肝肝硬化患者发生HCC )。乙肝感染的各自然阶段,以及重点阐述了临床治疗对策。
       乙肝自然史分5阶段:
1、免疫耐受期。
2、HBeAg阳性免疫激活阶段。
3、非活动性HBV携带阶段。
4、HBeAg阴性慢乙肝阶段。
5、HBsAg阴性阶段。
       EASL CPGSs(EASL Clinical Practice Guidelines)主要按下列10个问题进行了回答:
 1、治疗前应如何评估肝脏疾病?
2、治疗目标和终点?
3、应答的定义?
4、一线治疗药物的最有选择?
5、治疗应答的预测?
6、耐药的定义,如何处理耐药?
7、如何进行治疗检测
8、什么时候应中断治疗?
9、特殊人群如何治疗?
10、当前为解决的问题?
      指南正文:
1、治疗前应如何评估肝脏疾病?
      首先应评估肝病和HBV的关系以及肝病的严重程度,所有直系亲属及性伴侣应检测HBV-M,HBV-M阴性应注射疫苗。
由于存在ALT正常的免疫耐受期和ALT间歇正常的非激活期,因此应进行长时间的随访。
      1)ALT、AST、AKP、GGT、TBIL、ALB、球蛋白、PT、血常规、超声。
       2)HBVDNA。WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。
       3)是否有共感染如HIV、HCV、HDV。以及是否有酒精肝或AIH,代谢性肝病。抗HAV阴性患者建议使用HAV疫苗。
       4)肝组织活检可辅助决定是否治疗。瞬时弹性扫描可很好的对肝硬化进行非创伤性检查,但ALT升高时结果不可靠。
2、治疗目标和终点?
        目标:改善CHB患者生活质量,阻止病情进展为肝硬化,失代偿肝硬化,HCC。
       终点:理想终点是HBSAg消失,现实终点是持续病毒学阴转。
       1)E抗原阳性或阴性病人如果发生表面抗原消失,即使没有表面抗体出现,也将获得长期缓解。
       2)持续病毒阴转,生化学应答,E抗原消失,抗体持久出现,多数患者也将获得长期缓解。
       3)在长期抗病毒治疗后,持续病毒无法检测可能也是较好的治疗终点。
3、应答的定义?
       应答分为生化学,血清学,病毒学,组织学应答。应答对于药物也分为两部分,一个是干扰素,一个是NAs。
       干扰素:生化学应答是否持续应在停药后至少随访1年,每3个月1次,部分病人应随访2年进一步确定是否发生持续应答。血清学应答是E抗原阳性转为抗体阳性,表面抗原转为表面抗体。病毒学应答是治疗后6个月HBVDNA< 2000 IU/ml.,并且停药后维持6到12个月。持续病毒学应答至少在停止治疗后HBVDNA< 2000 IU/ml.持续12个月。
        NAs治疗:1、原发无应答指治疗后3个月HBVDNA相对基线下降< 1 log10 IU/ml。2、病毒学应答指HBVDNA低于检测线,每3-6个月检测一次。3、部分应答:治疗6个月HBVDNA下降大于1 log10 IU/ml。4、病毒学突破:HBVDNA水平较治疗最低点升高1 log10 IU/ml。5、HBV对NA抵抗(耐药)6、NA停药目前还没有通用的实践数据。少数病人可停药,停药定义同干扰素。
       组织应答:完全应答:病毒学应答加上HBsAg 消失;部分应答:HAI 积分下降2分以上。
4、一线治疗药物的最优选择?
       治疗指征:HBVDNA> 2000 IU/ml,ALT不正常,严重肝脏疾病。
       免疫耐受病人:
       E抗原阳性:年龄小于30,ALT正常,高病毒载量,无HCC和肝硬化家族史,无肝病证据的患者可不治疗或活检,但应3-6个月随访一次,30岁以上,有HCC和肝硬化家族史应考虑活检或治疗。
       E抗原阴性:ALT正常,病毒载量在2000~20,000 IU/ml,无肝病证据,不治疗或活检。但须密切随访3年,3年后应按非激活CHB患者一样随访终身,无创评价肝硬化程度。
             PEG-IFN-2a治疗6个月后12个月时HBsAg 消失率在 3%,3年时增加到9% 5年12%.。NA治疗 HBsAg 消失率为0.
5、治疗应答的预测?
        1)干扰素
       治疗前:E抗原阳性CHB,HBVDNA<2 _ 108 IU/ml,ALT 2-5倍,HBV基因型A或B较D/C有更高的表面抗原消失率。
       治疗期间:E抗原阳性CHB,12周时HBV DNA <20,000 IU/ml ,有50% 机会出现 anti-HBe血清学转换。最近有数据表明 12周时HBsAg <1500 IU/ml 是anti-HBe 血清学转换强烈预测因子。如果12周时HBsAg >20,000 IU/ml 或 HBsAg定量无变化提示发生anti-HBe血清学转换可能性非常低。
         E抗原阴性CHB,12周时HBV DNA <20,000 IU/ml  有50% 机会出现停药后持续应答。
        几个最近的研究表明HBsAg 下降可以预测病毒学应答和HBsAg 消失。
       如何在临床实践使用 HBsAg 定量还需更多的研究。
       2)NAs:
       治疗前:E抗原阳性CHB,HBVDNA<2×10^8 IU/ml,ALT 2-5倍,抗-HBe血清学转换高。病毒基因型无影响。
       治疗期间:拉米夫定、替比夫定治疗24周病毒学应答 (HBV DNA低于监测水平) 预示低耐药率。
       如何选择干扰素和NA治疗:主流观点认为干扰素无耐药,疗程相对短,有高的血清学转化。NAs 单药治疗首选恩替卡韦或替诺福韦(高耐药屏障),其他3个NA 只在无法获得前2药或确定有效的情况下选择。
6、耐药的定义,如何处理耐药?
        NA治疗失败首选要区分原发性无应答和病毒学突破。药物选择根据基因耐药位点进行。
         拉米夫定耐药:换替诺福韦(或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦)。
         阿德福韦耐药:如果病人前期对阿德福韦不敏感,换用恩替卡韦或替诺福韦;恩替卡韦首选用于高病毒载量的病人。如病人先天拉米夫定耐药,换替诺福韦。
        替比夫定耐药:换替诺福韦(或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦)。
       恩替卡韦耐药:换或加替诺福韦(或如果无法获得替诺福韦加用阿德福韦)。
        替诺福韦耐药:替诺福韦耐药目前还没有数据,因此没有经验。但从耐药位点看应加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨。用恩替卡韦可能更好,特别是在前期使用过拉米夫定的患者。
 7、如何进行治疗检测
        干扰素:每个月测血常规、ALT。每3个月测TSH。所有病人在治疗期12个月内进行治疗安全性监控。.治疗6个月,12个月及治疗后6-12个月应检测HBeAg 、anti-HBe、 HBV DNA。
       12个月内如发生HBV DNA阴转,anti-HBe阳转,应检测HBsAg定量,并进行监测。如HBsAg 阴转应监测anti-HBs.水平。
       E抗原阳性病人如治疗3个月HBsAg> 20,000 IU/ml或 HBsAg 无变化且E抗原转换可能性小;建议考虑停止PEG-IFN治疗。
       E抗原阴性病人如12个月内HBVDNA持续阴性,应监测HBsAg定量.其余同E抗原阳性病人。
        E抗原阴性病人治疗3个月如HBsAg 无下降并且 HBV DNA 下降低于2 log10 IU/ml吗,建议考虑停止PEG-IFN治疗。
 8、治疗终点的选择?
       NAs 治疗可能是长期的,停止治疗可能要等到HBsAg消失,特别是在肝硬化病人上更应如此。HBsAg应12个月监测1次。
 9、特殊人群如何治疗?
        肾病患者应根据肌酐清除率调整NAs剂量。同时监测肌酐水平。
        血药浓度监测,替诺福韦对肝硬化病人骨密度的影响,替比夫定导致的肌病,恩替卡韦、替诺福韦的长期致癌作用还有待研究。
        肝硬化病人使用干扰素是禁忌,恩替卡韦和替诺福韦首选考虑。但在失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦发生乳酸酸中毒可能性更高(MELD 评分 >20) 。
       即使使用有效的NAs,但肝细胞癌(HCC)发生率在这样的病人中仍然很高,甚至不能阻止病情的进展,故必要时需要肝移植。
       肝移植前推荐使用高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定或阿德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染,感染率< 10% 。恩替卡韦不联合HBIg预防也能有效而安全的阻断HBV复燃。
        HIV共感染患者:建议使用替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制。
       HDV共感染患者:(PEG-)IFN是唯一对 HDV有效的药物,治疗后3-6个月检测HDV RNA,治疗1年可能是必须的,延长疗程或许能受益。然而,目前还没有公开数据来确定疗程。虽然NAs对HDV无效,但控制HBVDNA在2000 IU/ml可能是需要的。
        HCV共感染:治疗HCV的同时使用NA控制HBV的复制。
        急性肝炎:使用NAs可能是有利的,但没有大样本数据支持。(A1).
        儿童:治疗前应严格评估。目前只有常规干扰素,拉米夫定,阿德福韦有安全性和有效性数据。
        孕妇:IFN为禁忌。FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦列为C级,替比夫定和替诺福韦列为B级。
       拉米夫定和替比夫定治疗妊娠后3个月的HBsAg阳性且有高病毒载量(血清中 HBV DNA >10^6–7 IU/ml)的孕妇显示是安全的,且能减少宫内传播和围产期传播(同时BB给予主动和被动免疫)的几率(B1)。
       如孕妇未进行抗病毒治疗,特别是产后,有出现肝炎活动风险。应密切随访。
       抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚,可以放弃哺乳。替诺福韦在乳汁中的浓度已有报告,期口服生物利用度有限,因此婴儿只是暴露在较小浓度下。
       免疫抑制的病人:在免疫抑制治疗或化疗前有HBsAg and anti-HBc阳性的病人应检测HBV DNA水平,并进行监测,且应预防性NA抗病毒治疗。
        肾衰、肾移植患者:这部分患者如无乙肝,应接种疫苗。CHB合并肾功能不全可使用干扰素或NAs治疗,但要调整剂量。治疗期间应进一步根据肾功能监测的结果调整治疗剂量。同时合并有高血压,糖尿病等合并症应被控制。肾移植患者应避免使用干扰素,建议使用NAs预防。
       有肝外损害表现的患者:如皮肤损害,结节性动脉炎等,使用干扰素可能使病情恶化,这方面的对照研究极少,个案报道显示NA治疗有效,拉米夫定有较多的数据支持,恩替卡韦,替诺福韦可能更有效。
 

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